Medicamentos empleados en la quimioterapia antineoplásica.

Sumario: Bases generales de la quimioterapia de las enfermedades malignas. Mecanismo de acción general de los agentes quimioterápicos. Efectos adversos más importantes. Los objetivos de este tema son: Explicar las bases farmacológicas de la quimioterapia de las enfermedades malignas partiendo de su mecanismo de acción y sus principales toxicidades. El cáncer es uno de los principales problemas de salud a nivel mundial y se encuentra dentro de las primeras causas de mayor mortalidad, aunque existen variaciones en las diferentes regiones del mundo, se ha estimado que las neoplasias más frecuentes son: • Próstata. • Mama en mujeres. • Colon. • Recto. • Pulmón. El mayor conocimiento sobre esta enfermedad sus factores de riesgo, detección precoz y tratamiento oportuno se ha relacionado con una disminución de la incidencia y mortalidad para todos los canceres, según datos publicados por países como estados unidos; por todo esto realizar actividades de promoción de salud y prevención del cáncer así como conocer su tratamiento se convierte en una necesidad del médico. Recordarás que el Cáncer es una proliferación celular desordenada, que escapa a los mecanismos de control del organismo y se caracteriza por: • Ausencia de diferenciación. • Tendencia a la invasión tisular local. • Metástasis. • Puede aparecer en cualquier tejido u órgano. • A cualquier edad. • Su curación precisa la eliminación de todas las células cancerosas. Modalidades Terapéuticas. Las principales modalidades terapéuticas, son: • Cirugía. • Radioterapia. • Quimioterapia. Otros métodos utilizados incluyen: • Tratamiento hormonal, en cáncer de próstata, mama y endometrio. • Inmunoterapia, como anticuerpos monoclonales, interferones y vacunas. • Fármacos promotores de la diferenciación, los retinoides y otros. Las decisiones terapéuticas siempre deben sopesar la probabilidad de efectos adversos frente a la probabilidad de un efecto beneficioso. Quimioterapia Antineoplásica. La quimioterapia antineoplásica constituye un método terapéutico muy útil que coadyuva junto con la cirugía y las radioterapias a mejorar el pronóstico de la enfermedad. Los fármacos empleados en la quimioterapia antineoplásica también llamados Citostáticos: • Poseen diferentes mecanismos de acción. • Ocasionan alteraciones en el ciclo celular. • Provocan la muerte celular por disminuir su capacidad de proliferación. El fármaco quimioterapico ideal debe dirigirse solo a las células cancerosas y destruirlas, sin embargo hay pocos medicamentos de este tipo, en la mayoría el efecto no es selectivo, sobre la célula tumoral y producen toxicidad sobre los tejidos del organismo que se encuentran en rápido crecimiento, como: • La piel y faneras. • Mucosas. • Medula Ósea • Células germinales. Lo que nos permite comprender las reacciones adversas más frecuentes de los citostáticos y su estrecho margen terapéutico. Bases Generales De La Quimioterapia Antineoplásica. Existen una serie de factores a tener en cuenta a la hora de administrar un tratamiento antineoplasico: 1. Ciclo celular, cada célula proliferativa atraviesa un proceso secuencial de crecimiento y diferenciación en las fases del ciclo celular, estos medicamentos actúan en las diferentes fases del ciclo celular. 2. Resistencia natural o adquirida, que puede manifestarse por:  Modificación en proteína diana.  Aumento del proceso de inactivación farmacológica.  Resistencia múltiple a varios fármacos. 3. Toxicidad general, los Citostáticos son las sustancias de menor rango de seguridad, sin embargo personas afectadas de cáncer son sometidas a ellas día a día, por ello debemos conocer sus efectos indeseables y tratar de hacerlos más tolerables. Principios generales de la monoterapia y la terapia combinada. El conocimiento de aspectos como la cinética del crecimiento celular y los factores que determinan la aparición de células tumorales resistentes, ha permitido llegar a importantes conclusiones sobre el tratamiento de las enfermedades neoplásicas. • Se debe tratar con la máxima dosis tolerable para producir el mayor porcentaje de muerte celular posible. • El tratamiento debe realizarse de forma secuencial, en ciclos para optimizar el resultado y permitir la recuperación de los tejidos sanos. • Se deben administrar al menos 2 fármacos que actúen sobre diferentes dianas terapéuticas y sin toxicidad cruzada para mejorar la eficacia sobre el tumor, reducir las posibilidades de resistencia y disminuir la toxicidad. Fármacos Antineoplásicos. Los diferentes grupos antineoplásicos pueden actuar sobre una o varias fases del ciclo celular o sobre los mecanismos de control de la proliferación celular, la respuesta obtenida se relaciona directamente con la capacidad proliferativa de la célula que esta determinada por la capacidad proliferativa del tumor, a mayor proliferación se suele observar mayor respuesta al tratamiento citostatico. El conocimiento del ciclo celular y de los mecanismos íntimos de proliferación, son indispensables para la comprensión de la farmacología antineoplásica. Clasificación. La clasificación de estos medicamentos es bastante extensa por lo que te proponemos algunos ejemplos de los principales grupos utilizados: Agentes Alquilantes: • Cliclofosfamida. • Melfalán. • Busulfán. Antimetabolitos: • Metotrexato. • 5 – Fluororacil. Antibióticos: • Adriomicina. • Bleomicina. Derivados de plantas: • Vincristina. • Etopósido. • Tenipósido. Derivados del platino: • Cisplatino. • Carboplatino. Otros: • L – Asparraginasa • Mitroxantrona Mecanismo de acción. Estos fármacos presentan diferentes mecanismos de acción sobre la célula tumoral, los principales son: • Inhibición de moléculas complejas (ADN, ARN) mediante la introducción de falsos metabolitos o inhibición enzimática. (Antimetabolitos) • Reacciones de alquilación. (Agentes Alquilantes) • Intercalación de moléculas en el ADN y unión a las topoisomerasas. (Etopósido y Tenipósido) • Alteración en el huso mitótico. (Vincristina) • Inhibición de la función de proteínas y aminoácidos. (L – Asparraginasa) • Creación de radicales libres. (Bleomicina) • Antagonismo de receptores. (Hormonas) • Modificación de la respuesta biológica. (Interferones) Efectos indeseables. Como hemos señalado, este es un grupo de medicamentos de elevada toxicidad, los tejidos que expresan mayor toxicidad son los de tiempo de renovación más rápido: • Medula Ósea • Epitelio gastrointestinal • Bulbo piloso De ellos derivan las manifestaciones más comunes como:  Mielosupresión, que se manifiesta por  Leucopenia.  Trombocitopenia.  Anemia. (Menos frecuente)  Náuseas y vómitos, es el efecto adverso que más abandonos del tratamiento, provoca y se produce por la acción directa del fármaco sobre la mucosa gástrica e indirectamente sobre los centros del vómito.  Hepatotoxicidad, la toxicidad hepática puede ir desde una simple alteración hasta un fallo hepático fulminante.  Lesiones en las mucosas sobre todo la mucosa bucal, esofágica e intestinal.  Toxicidad pulmonar, se pueden presentar: • Fibrosis pulmonar. • Granulomas necrosantes. • Reacciones de hipersensibilidad.  Toxicidad cardiaca, no es muy frecuente pero puede ser grave.  Toxicidad sobre el riñón y las vías urinarias, puede aparecer: • Insuficiencia renal aguda y crónica. • Tubulopatias en menor frecuencia. • Cistitis hemorrágica. Efectos que suelen ser reversibles con la supresión del tratamiento.  Toxicidad neurológica, la neurotoxicidad afecta al sistema nervioso central y al periférico, provocando cuadros de: • Encefalopatías agudas y crónicas. • Afectación cerebelosa. • Mielopatías. • Neurotoxicidad periférica.  Toxicidad gonadal: En el varón las consecuencias son: • Atrofia testicular • Oligospermia • Azoospermia • Esterilidad sin alteración de la libido En la mujer: • Amenorrea. • Alteraciones de la libido. (Este efecto suele ser reversible con la supresión del tratamiento)  Toxicidad dermatológica, fundamentalmente la alopecia, es de los efectos adversos junto a las náuseas y vómitos peor tolerados por los pacientes. Toxicidad Por Citostáticos. Por su momento de aparición la toxicidad causada por los citostáticos pude dividirse en: Toxicidad inmediata, que aparece en horas a días. • Emesis • Reacciones anafilácticas • Insuficiencia renal aguda (Son los principales ejemplos) Toxicidad precoz, que aparece en días a semanas, como: • Leucopenia • Alopecia • Mucositis Toxicidad retardada, en semanas a meses, como: • Neuropatía periférica • Miocardiopatia • Ototoxicidad Toxicidad tardía, pude aparecer en meses o años: • Esterilidad • Carcinogenesis. De manera general la prescripción de estos fármacos es realizada por el oncólogo, pero el medico general debe ser capaz de identificar sus reacciones adversas más frecuentes y graves y tratar de hacerlas más tolerables. Tratamiento de las reacciones adversas. Las náuseas y los vómitos son consideradas dentro de las reacciones adversas que con mayor frecuencia se presentan en el paciente ecológico que recibe quimioterapia antineoplásica. En los protocolos de tratamiento utilizados se incluye la administración de la profilaxis antiemética, recordaras que los fármacos antieméticos de elección en estos pacientes son los antagonistas de los receptores de la serotonina del tipo 3, como el Ondasetrón. La eficacia contra fármacos muy emitogenos se puede mejorar con la administración de corticoides como la Dexametasona en dosis altas. Se obtendrán mejores resultados cuando la instauración de este tratamiento se realiza: • Tratamiento desde el primer ciclo • De forma previa a la quimioterapia • Esquema y duración que depende de la quimioterapia administrada. Otros fármacos utilizados son la Metoclopramida o los antihistamínicos H1, pero son alternativas limitadas a pacientes con náuseas y vómitos leves o moderados. La presencia de neutropenia, predispone a la aparición de infección inmediata potencialmente mortal, es muy característica su asociación con fiebre lo que obliga a prescribir tratamiento antimicrobiano de amplio espectro. El uso de factores estimulantes de colonias granulociticas se recomienda la profilaxis o el tratamiento de la neutropenia producida durante la quimioterapia, se dispone además de varias alternativas para el tratamiento de la neutropenia febril. El esquema más utilizado es la asociación de una Cefalosporina (Ceftacidima + Arnikacina) de tercera generación con actividad frente a pseudomonas y Aminoglucósidos, en pacientes con bajo riesgo puede prescribirse un fármaco único como Piperacilina – Tazobactan o una cefalosporina de cuarta generación (Cefepima) Existen algunos fármacos como el Carboplatino que producen trombocitopenias con dosis acumuladas, se recomienda la transfusión de plaquetas para los pacientes que presentan cifras inferiores a las aceptadas internacionalmente. La alteración de la producción de eritropoyetina en las células renales que provocan los derivados del platino se asocian a la presencia de anemia, en estos casos la administración de eritropoyetina subcutánea puede mejorar las cifras de hemoglobina. Conclusiones Para aumentar la eficacia y disminuir la elevada toxicidad de los antineoplásicos se deben administrar, al menos, dos fármacos con diferentes mecanismos de acción y de forma secuencial, en ciclos. Los tejidos que expresan mayor toxicidad por los citostáticos son los que se encuentra en rápido crecimiento, de ellos derivan las manifestaciones más comunes como las náuseas y vómitos, mielosupresión, alopecia y esterilidad.